Le Vaudois a fait valoir son classement protégé pour intégrer le tableau principal d'une épreuve dont il avait atteint la finale en 2008 et les demi-finales en 2015.
Battu d'entrée tant dans le Challenger de Marbella à la fin mars que dans le Masters 1000 de Monte-Carlo à la mi-avril, Stan Wawrinka dispute dans la Ville éternelle son troisième tournoi depuis son retour à la compétition après ses quelque treize moins de pause forcée. Il affrontera pour la deuxième fois Reilly Opelka.
Battu 8-6 au cinquième set par l'Américain de 2m11 au 2e tour de l'édition 2019 de Wimbledon, Stan Wawrinka peut s'attendre à souffrir à la relance face à l'Américain. Celui-ci tient par ailleurs la forme: il a déjà conquis deux titres en 2022, dont un sur terre battue à Houston. Reilly Opelka avait en outre atteint les demi-finales l'an dernier à Rome.